Специализированная фармацевтическая экспертиза при государственной регистрации и перерегистрации лекарственных средств

Специализированная фармацевтическая экспертиза (СФЭ) лекарственных средств (ЛС) – экспертиза качества и безопасности ЛС, проводимая при государственной регистрации, перерегистрации и внесении изменений в регистрационное досье. СФЭ является одним из определяющих этапов в системе экспертных работ, проводимых РГП «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» Министерства здравоохранения Республики Казахстан. В последовательности экспертных работ СФЭ осуществляется после первичной (на предмет комплектности и достоверности регистрационного досье) и аналитической (на предмет воспроизводимости методик контроля качества) экспертизы, предваряя собой проведение специализированной фармакологической экспертизы (на предмет эффективности и безопасности ЛС).

Нормативная база

Проведение СФЭ регламентируется, в первую очередь, Приказом МЗ РК от 23 августа 2003 г. № 635 и изменениями к нему, изложенными в Приказах МЗ РК от 01 ноября 2005 г. № 551, от 12 июля 2006 г. № 304, от 15 августа 2007 г. № 500.

Оценка качества ЛС осуществляется на основе текущих изданий фармакопей, из которых ГФ СССР, Европейская, Британская и Фармакопея США признаны действующими в РК. В сравнительном анализе качества ЛС рассматриваются Китайская и Индийская фармакопеи как национальные стандарты стран - ведущих мировых производителей фармацевтической продукции, а также Японская фармакопея, стандарты которой гармонизированы в рамках Международной конференции по гармонизации технических требований при регистрации ЛС (ICH) и отличаются наиболее жесткими требованиями к качеству ЛС. Кроме того, основополагающими документами при СФЭ являются рекомендации ВОЗ, директивные документы Европейского агентства лекарственных средств (ЕМЕА), Управления по контролю продуктов питания и лекарств США (FDA) и др. Наконец, оценка качества ЛС не возможна без знания требований международных и национальных стандартов надлежащих практик (GLP, GMP, GDP, GPP).

Кадровое обеспечение

СФЭ осуществляет Фармакопейный центр РГП ««Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» МЗ РК. Рассмотрение и обсуждение результатов экспертной оценки проводится на регулярных заседаниях Фармакопейной комиссии, в работе которой принимает участие 19 специалистов, в том числе штатных – 42 %, специалистов, привлекаемых из высших образовательных и научных учреждений – 58 %. Экспертиза выполняется по специальностям, в основном, химического и фармацевтического профиля, а также по отдельным медицинским специальностям, связанным с оценкой качества медицинских иммунобиологических препаратов. При этом 89 % экспертов имеют ученую степень, в том числе доктора наук - 26 %, кандидата наук - 63 %.

Объекты и входная документация СФЭ

Объектами СФЭ являются следующие ЛС:

• лекарственные субстанции;
• лекарственные балк-продукты;
• лекарственные препараты;
• изделия медицинского назначения (в отдельных случаях при необходимости).

Экспертная оценка проводится на основании следующих документов:

• регистрационные досье;
• отчеты об аналитической экспертизе, выполненной аккредитованными испытательными лабораториями;
• аналитические нормативные документы РК, утвержденные производителем, на основании которых в последующем проводится сертификация ЛС, поступающих на рынок республики.

Кроме анализа документации за последние годы вводится в практику СФЭ осмотр экспертами фармацевтических производств с целью оценки состояния производственной площадки и системы обеспечения качества продукции. Подобная практика проведения осмотров регламентирована изменениями к Приказу МЗ РК от 23 августа 2003 г. № 635 и позволяет повысить эффективность СФЭ, способствуя ее объективизации.

Предмет СФЭ

Предметом СФЭ является оценка качества ЛС. Основными формами проявления качества являются эффективность и безопасность ЛС.

К показателям качества, влияющим на эффективность ЛС, относятся:

• подлинность (идентификация);
• размер частиц субстанции;
• кристаллическое строение субстанции;
• оптическое вращение;
• распадаемость (для твердых дозированных форм);
• растворение (для твердых дозированных форм);
• однородность содержания;
• количественное определение и др.

Показателями качества, влияющими на безопасность ЛС, являются:

• химическая чистота;
• микробиологическая чистота;
• стерильность;
• пирогенность и/или бактериальные эндотоксины;
• токсичность;
• содержание веществ гистаминоподобного действия.

Химическая чистота определяется наличием посторонних примесей. Возможны следующие случаи влияния их на эффективность и безопасность ЛС:

• нейтральные компоненты;
• фактор влияния на фармакологическое действие (чаще снижение);
• фактор риска развития побочных реакций.

Стандартизация СФЭ

На оценку ЛС в существенной степени могут оказывать влияние факторы субъективного характера, связанные с различием подходов экспертов к решению одного и того же вопроса. В ряде случаев оно может привести к заключениям диаметральной противоположности. Подобные факторы обусловлены дифференцированностью экспертов по отраслям знаний (химия, фармация, медицина), специальностям (фармацевтическая химия, фармакогнозия, технология лекарственных форм и др.), опыту экспертной работы и другим параметрам. Несмотря на то, что перечисленные факторы учитываются при распределении и планировании работы экспертов, тем не менее нивелирования их влияния на уровень и качество экспертной работы вряд ли удается избежать.

Необходимым условием объективизации СФЭ является разработка единых подходов к оценке качества ЛС, т.е. стандартизация СФЭ. За последние годы деятельности Фармакопейным центром накоплен значительный опыт в данном направлении, что нашло выражение в разработке методических рекомендаций МЗ РК [1], посвященных порядку проведения СФЭ при государственной регистрации и перерегистрации лекарственных средств.

В основу стандартизации СФЭ положены следующие принципы:

• научность подходов;
• дискретность (делимость) экспертного поля;
• алгоритмизация действий эксперта в пределах элемента экспертного поля.

Первый принцип определяет необходимость базовых и специальных знаний, наличие широкого научного тезауруса эксперта. Второй принцип устанавливает необходимость точных границ и элементов экспертного поля. Наконец, третий принцип определяет действия эксперта «step by step» при рассмотрении каждого элемента экспертного поля. Для оценки конкретного элемента экспертного поля установлен определенный перечень документов регистрационного досье.

Экспертное поле СФЭ разделено на следующие элементы:

• общая характеристика лекарственного препарата;
• состав;
• качество лекарственной субстанции;
• качество лекарственного препарата;
• производство;
• качество готового продукта;
• спецификация качества и методики испытаний;
• упаковка и маркировка;
• стабильность и заявленный срок хранения;
• рекомендуемые условия хранения;
• профиль растворения и фармацевтическая эквивалентность;
• инструкция по медицинскому применению (фармацевтическая информация).

При регистрации и перерегистрации ЛС оценка проводится в полном объеме по перечисленным элементам экспертного поля. При внесении изменений в регистрационное досье в качестве элементов экспертного поля чаще всего выступают следующие изменения:

• изменение места производства;
• изменение маркировки;
• изменение формы выпуска;
• изменение материалов упаковки;
• изменение спецификации качества;
• изменение методик испытаний;
• изменение регламентируемых норм показателей качества;
• изменение срока хранения.

Формулировки заключения СФЭ

Заключение СФЭ в виде решения Фармакопейного центра приводится в одной из следующих формулировок:

• рекомендовать к регистрации, или перерегистрации, или внесению изменений в регистрационное досье;
• не рекомендовать к регистрации, или перерегистрации, или внесению изменений в регистрационное досье;
• рассмотреть повторно.

Причинами отказа в регистрации, или перерегистрации, или внесении изменений в регистрационное досье могут быть следующие:

• необоснованность состава;
• качество ЛС, не соответствующее фармакопейным требованиям;
• качество ЛС, худшее по сравнению с существующими на рынке республики;
• отрицательные результаты аналитической экспертизы по важнейшим показателям качества;
• отсутствие ответов на замечания экспертов после истечения установленного срока (как правило, 30 календарных дней);
• недостоверность предоставляемой информации.

Повторное рассмотрение регистрационного досье происходит при запросах ответов на замечания экспертов.

Объем и эффективность СФЭ

За период 2006-2008 (1-е полугодие) г.г. объем СФЭ, выполненный Фармакопейным центром, отражается диаграммой (рис. 1). Общий объем экспертных работ был минимален в 2007 г. Если в 2006 г. количество заявок на перерегистрацию составляло около половины от количества регистрационных заявок, то в последующие годы их соотношение изменилось в сторону увеличения перерегистрации – 78 % в 2007 г. и 69 % за 1-е полугодие 2008 г. Количество заявок на внесение изменений в регистрационное досье в предыдущие годы составляло 26-27 % от общего объема поданных заявок.

Эффективность СФЭ (рис. 2) определяется количеством заявок, рекомендованных и не рекомендованных к регистрации, перерегистрации и внесению изменений, а также направленных на повторное рассмотрение. Как видно, повторное рассмотрение досье составляет значительную часть работы Фармакопейного центра, достигая в 2008 г. 76 % от количества рекомендованных заявок. Количество заявок, не получивших рекомендации СФЭ, колеблется на уровне 6-7 % в предыдущие годы, но уже достигло 4 % в 1-ом полугодии текущего года. Согласно данным работы [3] лидирующие позиции по количеству отказов занимают производители Индии, затем Казахстана, Российской Федерации, Украины.

В фокусе заявок, относящихся только к перерегистрации, обращает на себя внимание, что повторное рассмотрение досье имеет тенденцию к увеличению от 38 % в 2006 г. и 43 % в 2007 г. до 60 % в 2008 г. Имеют место и случаи отказов в перерегистрации. Подобные факты могут быть обусловлены, с одной стороны, повышением требований к качеству и безопасности ЛС, тенденция к которому наблюдается во всем мировом масштабе за последние годы, а также стремлением к гармонизации национальных требований с международными в данной области. С другой стороны, они объясняются неудовлетворительным уровнем подготовки регистрационных досье. Во многих случаях документы досье не пересматриваются с момента регистрации или предыдущей перерегистрации, не обновляются новой информацией. Большинство досье содержат принципиальные ошибки, которые устраняются лишь в процессе переписки по замечаниям экспертов. Анализу характерных ошибок в регистрационных досье было посвящено несколько публикаций [2,3]. Изложенные выше факты, наряду с другими известными причинами, указывают на преждевременность снятия процедуры перерегистрации ЛС в республике.

Проблемы с качеством ЛС, выявляемые при СФЭ

В процессе СФЭ выявляется ряд проблем с качеством ЛС, которые позволяют обобщить и выделить их в следующие группы:

• отсутствие в спецификации качества ряда показателей, влияющих на безопасность (например, химической чистоты);
• намеренное ослабление регламентируемых норм показателей качества;
• существенное различие в спецификациях качества при выпуске и в конце срока хранения;
• включение в спецификацию качества заведомо непригодных (или малообъективных) методик испытаний;
• отсутствие в досье результатов валидации нефармакопейных методик испытаний (например, проверки пригодности хроматографической системы).

Зачастую в спецификации качества готовых лекарственных средств не включаются показатели химической чистоты (например, родственные соединения, представляющие собой продукты разложения активного вещества). Не упоминаются они и в других документах досье – спецификации качества субстанции, сертификатах анализа субстанции и готового продукта. Особо настораживает отсутствие показателя «Родственные примеси» или «Продукты разложения» в спецификации стабильности готового продукта, так как наряду с показателями «Описание» и «Количественное определение» он относится к обязательным в испытаниях стабильности. Исключением из этого правила могут служить отдельные случаи, когда это обосновано многокомпонентностью состава, или чрезвычайно низкой дозировкой активного вещества, или токсической нейтральностью примесей, или другими причинами. Отсутствие в фармакопейных монографиях на готовые лекарственные средства (например, фармакопеи США) испытаний на родственные примеси не является веским оправданием ввиду проблематичности разработки унифицированной методики их определения при широком разнообразии состава препарата.

Однако даже наличие показателей химической чистоты в спецификации качества может сопровождаться намеренно низкими требованиями к регламентируемым нормам. В соответствии с концепцией качества ЛС Европейской фармакопеи нормированию должны подлежать:

• содержание единичной идентифицированной примеси;
• содержание единичной неидентифицированной примеси;
• содержание суммы примесей.

В одних случаях производители регламентируют лишь содержание единичных примесей, не нормируя при этом сумму примесей. В других случаях предельное содержание примесей оказывается необоснованно завышенным. Имеют место случаи, когда токсикологически небезопасные примеси могут вообще не подлежать нормированию.

Нередко, когда намеренное ослабление требований к химической чистоте осуществляется с целью увеличения срока хранения лекарственного препарата (например, вместо 2-3 лет на 5 лет). Подобные случаи производитель обосновывает спецификацией на окончание срока хранения, где требования к содержанию родственных примесей могут в значительной степени отличаться от спецификации на момент выпуска готового продукта. В самом деле, производитель выпускает продукт высокого качества, однако на рынке ввиду длительного срока хранения продукт может терять свои качества за счет накопления продуктов разложения.

В процессе СФЭ нами выявлены случаи представления в досье методик определения родственных примесей, заведомо непригодных для указанных целей. Такие методики не обладают необходимой селективностью в отношении примесей. В соответствии с этим спецификацией может регламентироваться даже отсутствие каких-либо примесей, например, в виде формулировки: «На хроматограмме испытуемого раствора не должно обнаруживаться дополнительных пятен (пиков)». Подобная формулировка регламентирующей части представляется неприемлемой и подлежит пересмотру.

Необходимым обоснованием объективности методик испытаний являются результаты ее валидации, прилагаемые в досье. Валидация нефармакопейных методик должна осуществляться в соответствии с общими требованиями фармакопей. Например, при использовании метода ВЭЖХ для определения родственных примесей в досье необходимо привести проверку пригодности хроматографической системы.

Причем пригодность ее должна быть охарактеризована следующими параметрами:

• эффективность колонки, определяемая числом теоретических тарелок;
• коэффициент разделения;
• коэффициент асимметрии;
• относительное стандартное отклонение.

В ряде случаев нами обнаружено отсутствие в досье проверки пригодности хроматографической системы при наличии самой методики испытаний. Не редки случаи, когда в проверке пригодности не приведены основные параметры, характеризующие чувствительность и специфичность методики. Разумеется, что описанные случаи являются неприемлемыми и должны быть пересмотрены.

Пути улучшения качества ЛС, рекомендуемые в процессе СФЭ

Проблемы с качеством ЛС, выявленные нами в процессе СФЭ, решаются информированием о них производителей и согласованного поиска путей улучшения качества заявленных ЛС. Наиболее типичными рекомендациями в этом направлении являются следующие:

• замена на исходные вещества с лучшими показателями качества (не ниже фармакопейных норм);
• улучшение спецификации качества (путем включения дополнительных показателей, в том числе идентификации красителей, идентификации и количественного определения консервантов);
• замена на более совершенные методики испытаний (например, метод ТСХ на ВЭЖХ);
• улучшение параметров валидации методик испытаний;
• ужесточение требований к нормам отклонения показателей качества;
• корректирование условий хранения в соответствии с предоставленными данными о стабильности.

Перспективы совершенствования СФЭ

Процесс СФЭ находится в состоянии постоянного развития и совершенствования как по организации ее проведения, так и содержанию. Основными задачами Фармакопейного центра в перспективе являются следующие:

• внедрение решений сессий Европейской фармакопейной комиссии в разработку национальных подходов к оценке качества ЛС;
• переход на национальные фармакопейные стандарты в оценке качества ЛС на основе Государственной фармакопеи Республики Казахстан (ГФ РК);
• разработка технического регламента по безопасности ЛС и внедрение требований по обеспечению фармацевтической безопасности в СФЭ;
• разработка порядка проведения СФЭ на отдельные группы ЛС (растительные, гомеопатические, биосимиляры и др.) с учетом их специфики.

Решение поставленных задач позволит повысить профессиональный уровень и эффективность СФЭ, что позитивно отразится на качестве и безопасности ЛС на рынке республики.