В течение 2006-2008 г.г. активно проводятся работы по созданию II тома Государственной фармакопеи Республики Казахстан (ГФ РК), включающего монографии на лекарственные средства (ЛС). Монографии ГФ РК предусматриваются на лекарственные субстанции, вспомогательные вещества, лекарственное растительное сырье, медицинские иммунобиологические препараты и лекарственные препараты.

Гармонизация требований к качеству и безопасности ЛС является общей тенденцией современного развития фармакопейных стандартов в мире. В рамках Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации медицинских продуктов (ICH) достигнута гармонизация многих общих статей и монографий Европейской фармакопеи, Фармакопеи США и Японской фармакопеи. С целью гармонизации национальных требований к качеству и безопасности ЛС ведущие фармакопеи мира как Европейская, Британская фармакопеи и Фармакопея США признаны действующими на территории Республики Казахстан (Приказ Комитета фармации МЗ РК № 21 от 11.02.2004 г.).

Монографии ГФ РК в наибольшей степени гармонизированы с Европейской фармакопеей, хотя и содержат в большинстве случаев национальную часть. Необходимость подобной гармонизации вполне очевидна, так как Европейская фармакопея регламентирует достаточно жесткие требования к качеству исходных веществ и материалов, определяющему в итоге качество готовых продуктов. Однако монографии Европейской фармакопеи не распространяются на лекарственные препараты, аналогичные монографии отсутствуют и в Японской фармакопее. Лишь Фармакопея США и Британская фармакопея содержат монографии на готовые ЛС.

В связи с гармонизацией национальных требований вопросом исключительной важности при создании ГФ РК является соблюдение авторских прав ведущих фармакопей мира. Так как авторские права фармакопей официально защищены любые заимствования их стандартов и положений без разрешения патентообладателя расцениваются как их нарушение. Ввиду преемственности принципов и подходов Европейской фармакопеи, использования ее методов и методик получение официального разрешения Европейского департамента качества медицинских препаратов и здравоохранения Совета Европы (г. Страсбург) было вопросом первой необходимости. Лишь после любезного предоставления его патентообладателем вопрос гармонизации национальных требований был решен путем введения европейской части в ГФ РК. В немалой степени этому способствовало вступление Республики Казахстан в статус официального наблюдателя в Европейскую фармакопейную комиссию (июнь 2006 г.).

Однако гармонизация ГФ РК с другими ведущими фармакопеями представляется проблематичной в силу отсутствия подобного разрешения, хотя частичное решение вопроса достигается благодаря гармонизации ряда монографий в рамках ICH. В основном, это касается отдельных общих статей и монографий на лекарственные субстанции и вспомогательные вещества.

Таким образом, монографии ГФ РК на лекарственные препараты в отсутствие аналогичных монографий в Европейской фармакопее и соответствующего разрешения патентообладателей других фармакопей приобретают статус национальной части ГФ РК.

В связи с необходимостью введения монографий на лекарственные препараты в ГФ РК нами поставлены следующие проблемные вопросы:

• определение порядка (методологии) разработки монографий;
• отбор лекарственных препаратов, требующих разработки фармакопейных монографий;
• установление перечня показателей качества, приводимых в монографиях;
• определение методов и методик испытаний;
• оценка объективности методик испытаний и проверка их на образцах лекарственных препаратов, отобранных с рынка;
• типовые формулировки требований в монографиях;
• установление фармакопейного уровня требований к качеству и безопасности (критерии допустимости показателей качества).

С целью разработки монографий ГФ РК на лекарственные препараты нами была предложена методология, предусматривающая следующую последовательность действий:

1. проведение анализа отечественного фармацевтического рынка и установление ЛС с наибольшим числом торговых наименований;
2. сравнительный анализ качества и безопасности ЛС одного МНН на рынке РК;
3. сравнительный анализ фармакопейных требований различных стран;
4. составление проекта монографии;
5. рецензирование проекта монографии;
6. внесение исправлений в проект монографии после рецензирования;
7. валидация методик испытаний, изложенных в проекте монографии, в аккредитованной испытательной лаборатории (ИЛ);
8. оптимизация и корректирование методик испытаний после валидации;
9. апробация методик испытаний, изложенных в проекте монографии, в аккредитованной ИЛ;
10. повторное рецензирование проекта монографии и отчетов ИЛ о валидации и апробации методик испытаний;
11. повторное внесение исправлений в проект монографии после рецензирования;
12. обсуждение проекта монографии и отчета ИЛ о валидации и апробации методик испытаний на заседании Экспертной фармакопейной комиссии;
13. повторное внесение исправлений в проект монографии после обсуждения;
14. перевод проекта монографии на государственный язык;
15. рецензирование проекта монографии на государственном языке;
16. внесение исправлений в проект монографии на государственном языке после рецензирования;
17. редактирование проекта монографии на обоих языках;
18. утверждение проекта монографии к включению в ГФ РК.

Важно заметить, что разработка монографии ГФ РК предусматривает трехкратное рецензирование проекта. Существенные изменения, вплоть до принципиальных, вносятся в проект в процессе рассмотрения его Экспертной фармакопейной комиссией. В ряде случаев возможна даже полная отмена предлагаемой разработчиком методики испытаний или регламентируемых норм отклонения показателей качества. В любом случае подобные изменения осуществляются на основе веских научных и практических аргументов, исходят из соображений намеренного ужесточения требований (в случае широкого варьирования качества), или, наоборот, лояльности требований с целью сохранения доступности ЛС, или необходимости соблюдения авторских прав других фармакопей и т.п.

Перечень лекарственных препаратов, требующих разработки фармакопейных монографий, был сформирован на основе следующих принципов:

• значительная доля присутствия лекарственного препарата на фармацевтическом рынке республики;
• многочисленность торговых наименований одного ЛС;
• перечень лекарственных препаратов для лечения социально значимых заболеваний (туберкулез, диабет, онкологические заболевания).

В настоящее время значительную долю отечественного рынка занимают воспроизведенные лекарственные препараты (генерики).

представлен перечень генериков, для которых нами установлено наибольшее число торговых наименований на рынке РК. Хотя для перечисленных ЛС зарегистрированы другие лекарственные формы, они не нашли своего отражения в таблице ввиду малого количества торговых наименований. В указанный перечень входят лекарственные препараты для лечения социально значимых заболеваний.

Генерики производятся различными производителями, на различных производственных площадках. Качество их определяется различными спецификациями, варьируя в широких пределах. Для определения показателей качества могут применяться различные, однако не всегда объективные методики. Вариабельность генериков одного МНН по качеству требует установления некоторого фармакопейного уровня качества и безопасности, ниже которого любые характеристики ЛС будут расценены как неприемлемые для регистрации/перерегистрации продукта в республике.

Подобная задача должна быть решена путем использования пригодных для этих целей валидированных методик испытаний. Важно заметить, что нормирование показателей качества, каким бы жестким оно ни было, теряет всякий смысл без применения объективных методик испытаний.

Таким образом, введение монографий ГФ РК на лекарственные препараты позволяет регламентировать:

Вполне очевидно, что генерики, присутствующие на отечественном рынке в незначительном числе торговых наименований, а также оригинальные ЛС, качество которых определяется спецификациями производителей, не нуждаются в разработке фармакопейных монографий.

Перечень показателей качества, приводимый в монографиях ГФ РК на лекарственные препараты, отличается от спецификаций производителя, так как ряд показателей определяется самим производителем. К ним относятся следующие показатели:

• описание;
• средняя масса и отклонение от средней массы;
• маркировка;
• упаковка;
• хранение (за исключением особых условий или предостережений);
• срок хранения

В монографиях ГФ РК на все лекарственные препараты в обязательном порядке регламентированы показатели качества:

• идентификация;
• родственные примеси;
• количественное определение

Остальные показатели качества приводятся в качестве обязательных в зависимости от лекарственной формы, например:

• растворение (для твердых дозированных форм);
• однородность содержания (для твердых дозированных форм);
• стерильность (для парентеральных и глазных форм);
• пирогенность и/или бактериальные эндотоксины (для парентеральных форм);
• микробиологическая чистота (для всех лекарственных форм, за исключением парентеральных и глазных форм);
• токсичность (для антибиотиков);
• остаточные растворители (при использовании на последней стадии производства) и др.

Среди методов испытаний ЛС ведущее место занимают методы хроматографии, в особенности высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), газовой хроматографии (ГХ). Метод ВЭЖХ применяется, в основном, при идентификации, определении родственных примесей, количественном определении. Исключительное значение он имеет при определении родственных примесей, постепенно вытесняя метод тонкослойной хроматографии (ТСХ) в соответствии с концепцией Европейской фармакопеи. Применение метода ГХ оправдано для определения остаточных растворителей.

В силу преемственности принципов Европейской фармакопеи в ГФ РК предпочтение отдано методам ВЭЖХ и ГХ, а ТСХ постепенно уступает свои позиции, особенно при определении родственных примесей, хотя во многих случаях последний метод еще сохраняет свое значение. При использовании спектрофотометрии в видимой и ультрафиолетовой области для идентификации, определения скорости растворения, однородности содержания и количественного определения метод ТСХ достаточен в качестве дополнительного метода при идентификации и основного - при определении родственных примесей. В качестве примеров, демонстрирующих применение метода ТСХ, следует привести проекты монографий на таблетки фамотидина и сироп амброксола гидрохлорида.

При составлении монографий ГФ РК на лекарственные препараты возможны следующие варианты подходов:

• применение методик Британской фармакопеи и Фармакопеи США, приведенных для лекарственных препаратов;
• применение методик Европейской фармакопеи, приведенных для лекарственных субстанций, но модифицированных для лекарственных препаратов;
• применение методик, приведенных в спецификациях производителей, или их модификация;
• разработка собственных методик.

Применение методик Британской фармакопеи и Фармакопеи США, приведенных для лекарственных препаратов в монографиях ГФ РК представляется невозможным, так как нарушает авторские права перечисленных фармакопей. Аналогично методики испытаний производителей без модификации не могут быть использованы в указанных целях, поскольку большинство из них основаны на тех же фармакопейных методиках. Остальные варианты подходов требуют обязательной валидации методик испытаний.

Методики идентификации и количественного определения в обязательном порядке описываются в монографиях ГФ РК. Однако при определении родственных примесей разработка унифицированной методики во многих случаях оказывается проблематичной. Возникшие трудности связаны с влиянием плацебо на результаты хроматографического определения примесей. Поэтому при существенном отличии препаратов-генериков по составу методика определения родственных примесей в ГФ РК не приводится. Каждый производитель должен разработать методику испытаний в расчете на заявленный состав своего продукта. Если состав препаратов-генериков не сложен, в значительной степени сходен, то представление фармакопейной методики определения родственных примесей вполне целесообразно.

Объективность методик испытаний оценивается путем их валидации, которая может проводиться в различном объеме. Полный перечень параметров валидации необходим при разработке оригинальных методик испытаний. При модифицировании известных, в том числе фармакопейных методик испытаний, в большинстве случаев достаточна частичная валидация. Например, если в методику количественного определения Европейской фармакопеи вводится лишь стадия отделения активного вещества от вспомогательных веществ, а остальные условия определения сохраняются неизменными, валидация должна проводиться по следующим параметрам:

• правильность;
• повторяемость или сходимость (внутрилабораторное варьирование);
• воспроизводимость (межлабораторное варьирование);
• специфичность.

Остальные параметры валидации как линейность, устойчивость и некоторые другие могут не определяться, так как были установлены ранее при разработке методики Европейской фармакопеи на лекарственную субстанцию. Аналогично не требуется нахождения предела обнаружения, диапазона определяемых содержаний, нижней границы определения. Любая модификация методики Европейской фармакопеи требует, по меньшей мере, дополнительного определения линейности аналитического сигнала от концентрации активного вещества.

Определение правильности методики основано на установлении истинного значения содержания активного вещества в препарате одним из следующих способов:

• путем приготовления искусственной смеси, моделирующей состав лекарственного препарата;
• путем применения стандартной методики определения (фармакопейной или оригинальной методики производителя).

Первый способ целесообразен в случае сходного состава препаратов-генериков, другой – при невозможности воспроизвести препарат по составу.

Правильность методики оценивают с помощью следующих метрологических характеристик:

• извлекаемость (выход);
• отклонение единичного результата от истинного значения содержания вещества;
• средняя извлекаемость (средний выход);
• стандартное отклонение единичного результата от истинного значения;
• относительное стандартное отклонение;
• доверительный интервал;
• относительная (систематическая погрешность).

Повторяемость методики оценивают с помощью следующих метрологических характеристик:

• среднее значение содержания вещества (например, в единице лекарственной формы);
• стандартное отклонение единичного результата от среднего значения;
• относительное стандартное отклонение;
• доверительный интервал;
• относительная (случайная погрешность).

Воспроизводимость методики оценивают по разности метрологических характеристик:

• величин извлекаемости, полученных в разных лабораториях;
• среднего значения;
• относительных стандартных отклонений;
• относительных погрешностей.

При оценке специфичности методики целесообразно определить влияние плацебо.

Для валидации наиболее подходящими являются лекарственные препараты, контролируемые жесткими спецификациями качества. Методики испытаний, валидированные для включения в монографии ГФ РК, должны быть проверены на коммерческих образцах лекарственных препаратов, отобранных с рынка. Апробацию целесообразно проводить на образцах продукции двух-трех торговых наименований отечественного производства или производства стран СНГ, Индии и Китая.

Регламентирование требований в монографиях ГФ РК проводится в одной из следующих типовых формулировок:

• в соответствии с требованиями стандарта предприятия;
• в соответствии с требованиями;
• при необходимости в соответствии с требованиями;
• в соответствии с требованиями государственного органа.

Указание «В соответствии с требованиями стандарта предприятия» относится к случаю, когда методика испытаний или нормы отклонения показателей качества определяются самим производителем, например, методика определения родственных примесей или нормы скорости растворения единицы твердой дозированной формы.

Выражение «В соответствии с требованиями» указывается при необходимости следования требованиям общих статей, изложенных в I томе ГФ РК, например, «Однородность содержания (2.9.6)» или «Микробиологическая чистота (5.1.4)».

Указание «При необходимости в соответствии с требованиями» означает, что показатель качества должен определяться лишь в отдельных случаях в соответствии с требованиями, изложенными в общих статьях, например, показатель «Остаточные растворители» при использовании органических растворителей на последней стадии производства твердой дозированной формы, требования к которому изложены в одноименной общей статье (5.4).

Выражение «В соответствии с требованиями государственного органа» относится, например, к показателям качества «Тяжелые металлы», «Пестициды», «Радионуклиды», нормируемым в лекарственном растительном сырье в соответствии с требованиями государственного органа в сфере санитарно-эпидемиологического благополучия населения и гигиеническим нормативам.

В ряде случаев при наличии в составе лекарственной формы некоторых вспомогательных веществ фармакопейными монографиями предъявляются к ним соответствующие требования, например, при наличии красителей – их идентификация, при наличии консервантов – их идентификация и количественное определение и т.п.

В поддержку концепции Европейской фармакопеи монографии ГФ РК предъявляют требования к нормированию родственных примесей:

• идентифицированных примесей;
• неидентифицированных примесей;
• суммы примесей.

Регламентирование отсутствия каких-либо примесей в лекарственном препарате не может рассматриваться в качестве приемлемого требования в фармакопейных монографиях ввиду своей неоднозначности. В противном случае подобная неоднозначность может быть отнесена к недостаточной специфичности (селективности) методики или даже ее отсутствию.

Вопрос о том, каким должен быть фармакопейный уровень качества и безопасности ЛС, решается каждой страной самостоятельно с учетом национальных особенностей сферы обращения ЛС. Если страна ориентирована на производство и экспорт фармацевтической продукции, то обычно ее национальные фармакопейные требования не отличаются жесткостью (Китай, США). В случае импортоориентированных стран (например, Республика Казахстан) к качеству лекарственной продукции должны предъявляться достаточно высокие требования.

Для установления фармакопейного уровня качества и безопасности необходимы следующие действия:

• сравнительный анализ качества и безопасности генериков всех торговых наименований на рынке;
• сравнительный анализ фармакопейных требований (Европейская, Британская, Японская, Индийская, Китайская фармакопеи, Фармакопея США);
• проведение анализа индивидуально для каждой лекарственной формы.

Как правило, спецификации производителей должны быть жестче, но не хуже фармакопейных норм. Если качество продукта оказалось ниже фармакопейного уровня, производитель будет поставлен перед выбором - либо предпринять комплекс эффективных мер по улучшению качества собственной продукции, либо неизбежно утратить возможность присутствовать на рынке республики.

Таким образом, фармакопейные требования являются эффективным инструментом воздействия на рынок, так как, регулируя качество и безопасность ЛС, они позволяют изменять спектр присутствия производителей на рынке, побуждают производителей, в особенности отечественных, к улучшению качества их продукции. С другой стороны, фармакопейные стандарты качества должны быть ориентиром (своеобразной точкой отсчета) в оценке качества и безопасности лекарственных препаратов как для регуляторных и экспертных органов, так и для производителей при их регистрации/перерегистрации.